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2017.01.10 パーキンソン病

子供に遺伝する確率が2倍!? パーキンソン病と遺伝・遺伝子の関係

 

 

 

遺伝は関係するの??

 

 

 

パーキンソン病は遺伝性疾患か?

 パーキンソン病が遺伝によるものかどうかはわかっていません。例えば、パーキンソン病患者がこの病気が家族内で起こっていると伝えて、運動障害の専門の神経科内科医が家族を診察すると、家族にはパーキンソン病ではなく他の神経障害があることがよくあります。しかし、家族のうち誰かがパーキンソン病の診断をされれば、家族の他の誰かがパーキンソン病となる確率は10〜15%であることもわかっています。

 

 パーキンソン病患者のほとんどは、家族歴に遺伝的問題を示唆する傾向はありません。医師が家族内の病気の遺伝的パターンを調べるとき、一世代(兄弟姉妹)だけが罹患している(いわゆる劣性遺伝)か、あるいはある世代から別の世代に遺伝している(いわゆる優性遺伝)か?といった家族内に遺伝的パターンが存在するかどうかをまず判断しています。

 

ただし、ある家系でパーキンソン病が複数世代や兄弟姉妹で発症していても、偶然である可能性があるくらいパーキンソン病が一般的であることも忘れてはいけません。

 

 一卵性双生児を対象とした研究は、遺伝だけではほとんどの患者でパーキンソン病が起こらないことを示しているようです。医療従事者は、疾患が遺伝性であるかどうかを特定するために、こういった研究が最適な検査(最も重要な基準)と考えています。

 

一卵性双生児は同じ遺伝物質を継承するので、ある双子が遺伝性疾患を発症すると、もう一方の双子が遺伝性疾患を発症する可能性が非常に高いです。国立衛生研究所で行われたパーキンソン病の大きな研究の1つに、運動障害専門の医師によって診断された双子のうち片方がパーキンソン病を有する43組を同定しました。

 

これらの専門家が双子のもう一人を評価したとき、43組のうち1組しか双子の両方がパーキンソン病でないことを見出しました。 イギリスとフィンランドで行われた他の2つの双子研究でも同様の所見が報告されています。

 

 このエビデンスは、遺伝的要因がパーキンソン病においておそらく主要な役割でないことを示しています。数年後に以前パーキンソン症状が現れると予測されて観察されなかった双子の再検査後でも、双子のパーキンソン病の発生率は非常に低いままであるという知見によって、より強いエビデンスが得られています。

 

第二次世界大戦中にアメリカ政府が開始した双子の登記簿を用いた最近の双子の研究でも、一卵性双生児における両者のパーキンソン病の発生率は極めて低いことが示されました。さらに、この研究では双子がより高齢で検査されておりパーキンソン病に対する遺伝的影響が見逃される可能性は低かったと言えます。この研究は若年発症の患者では、高齢発症よりも遺伝的要因がより強い役割を果たすことを示しました。

 

 パーキンソン病と診断された人が次世代に継承することがほとんどないというのは事実ですが、過去10年間では遺伝子とパーキンソン病について膨大な量の研究があります。

 

最新の研究が世界各地の研究室から出始めたとき、パーキンソン病家系の異常遺伝子の発見は理解しづらいように思われました。パーキンソン病の異常遺伝子の持つ役割については、パーキンソン病における脳内の基本的な化学的異常の理解を大幅に増加させています。

 

これによる最も重要な成果は、パーキンソン病患者により良い治療を追求するための新しい手段を切り開いたことです。これらの新たに発見された「パーキンソン病」遺伝子のいくつかはα-シヌクレイン遺伝子です。Parkin、DJ-1、PINK1、およびLRRK2ならびにGBA、ゴーシェ病を引き起こすことが知られている遺伝子が含まれています。

 

 最初のパーキンソン病遺伝子は、イタリア系アメリカ人家系で見つかりました。この家系では、パーキンソン病の家族の子供のほぼ半数が発症しています。この異常家系は、北アメリカとイタリアの両方で数多くの世代の病歴を突き止めることができ、これらのデータから研究者たちはパーキンソン病の原因となるある種の遺伝的異常を特定することができました。

 

 この家系の遺伝的異常はα-シヌクレイン遺伝子、すなわち、他の場所に位置する脳のタンパク質であるα-シヌクレインの合成をシナプス膜(脳内の化学信号伝達に不可欠な膜)に導く遺伝子において起こります。アルファ – シヌクレインはパーキンソン病のほぼ全員の脳細胞に見られるレヴィー小体と呼ばれる異常な細胞構造にも存在します。

 

 この遺伝的異常は、遺伝性でないパーキンソン病の人々とどれくらい関連があるのでしょうか? それは、ほとんどの患者の家族がパーキンソン病の家族性パターンが弱いだけか、あるいは存在しないことを明らかにしました。

 

このイタリアの家族歴は異常であることを考えると、この異常がパーキンソン病の人たちにとって重要かどうかはわかりません。事実、典型的なパーキンソン病の人のほとんどでこの異常な遺伝子を見出すことができていません。しかし、α-シヌクレインの重要性は、遺伝子の他の突然変異がパーキンソニズムを引き起こし、過剰な遺伝子(およびタンパク質)の存在がまた疾患を引き起こすという知見によってさらに確認されており、過剰量遺伝子(およびタンパク質)は疾患の重症度に関連します。

 

 2番目に発見されたParkin遺伝子は、若年発症のパーキンソニズムの一種です。日本で最初に発見されましたが、世界中のさまざまな人種でこの遺伝子が見つかりました。はじめは珍しいと考えられていましたが、今ではパーキンソン病を発症した人のおよそ10%が40歳より前に発症することが知られています。家族にパーキンソン病の人がいて早期発症(たいていは40歳より前に)している場合、遺伝的影響がよることが明らかになっています。

 

 パーキンソン病の家系で遺伝的な影響が判明した他の新しい遺伝子には、PINK1、DJ-1、LRRK2、GBA、そして最近ではVPS35が含まれます。 LRRK2遺伝子は、いわゆる優性遺伝するパーキンソン病で最も一般的に知られた遺伝的原因であることが判明しており、外見上は非遺伝的な症例のほんの一部にも見出されています。

(「優性遺伝」とは、両親から子に50%の確率で継承することを意味しており、言い換えれば、子供が継承する可能性はもう一方の親からの遺伝子に比べて2倍であることを意味する)。

 

 今後、パーキンソン病に関連するさらなる遺伝子が発見されるでしょう。ゲノムワイド関連解析(GWAS)を用いて、パーキンソン病のリスクを高める可能性があることが既に判明している遺伝子が数多く存在します。これらの「新しい」パーキンソン病遺伝子は、最終的には新たな治療法につながり、さらには疾患そのものを減速させるようなさらなる研究領域を開拓しはじめています。

 

 科学者たちは、パーキンソン病の細胞突起が異常遺伝子を持つ家系と病気の家族歴のない患者の両方で疾患がどのように進行するかに重要な役割を果たすということを知りました。例えば、細胞内の異常なタンパク質を扱う細胞突起が研究の焦点となっています。新たに発見された遺伝子のいくつかは、これらの異常に作られた細胞タンパク質がどのように細胞から除去されるかを制御するのに役立ちます。

 

 1つの理論として、黒質および他の脳領域の神経細胞内の異常タンパク質がこれらの領域を変性し破壊しているということです。黒質が変性するとパーキンソン病の症状が現れます。

 

研究者たちは、異常遺伝子が「悪い」タンパク質または異常なタンパク質を除去するための正常な過程(ユビキチン – プロテアソームシステムおよびリソソーム – オートファジーシステムとして知られる細胞システムによって遂行されます)を破壊すると考えています。この除去過程は、神経細胞を健康に保つために非常に重要です。  

 

 現在、典型的なパーキンソン病の徴候および症状(振戦、筋強剛、動作の緩慢さ、歩行およびバランスの問題、レボドパに対する良好な反応、運動機能の変動やジスキネジアの出現、および片側発症)が遺伝性のパーキンソン病においても見られることは明らかです。

 

しかし、これは驚くべき発見であり、これらの遺伝的異常を有する家系の割合は低いですが、パーキンソン病を引き起こすいくつかの特別な遺伝子が存在するという事実は、パーキンソン病の原因となるメカニズムを解明し、より良い治療法を開発していけることとなるでしょう。

 

 これらの新たな遺伝学的発見は、急速に進歩している遺伝子解析に用いられる技術と相まって、GWAS(ゲノムワイド関連解析)の始まりにつながりました。これらの研究では、ヒトゲノム全体からパーキンソン病の原因の手がかりを探しました。より興味深いことは、さらに広範に利用可能になっている遺伝子シーケンシング技術の使用であり、個々の患者のゲノムを解析してパーキンソン病の起源への手がかりを探すことが可能になるということです。  

 既に従来の遺伝型(世代間の優性遺伝と兄弟姉妹間の劣性遺伝)に加えて、最新の技術と研究により、研究領域では1つの異常な遺伝子がパーキンソン病の臨床症状に関与しているのではなく「複雑な」遺伝疾患として捉えられています。つまり、個々の遺伝子はごくわずかな効果しか及ぼしていないことがわかっており、むしろ遺伝子の配列が関与している可能性があります。

 

 近年のエビデンスでは、パーキンソン病が複雑な遺伝的障害であることが強くなってきていますが、環境要因は潜在的要因として排除されていません。その一例として、LRRK2遺伝子を継承したとしても、その人がパーキンソン病を発症しないことがあります。

 

LRRK2遺伝子を持つ高齢の人でパーキンソン病を発症していない人の例があるからです。その理由は不明です、「遺伝子」の二次配列がパーキンソン病を引き起こすのに十分ではなかったか、あるいは未知の環境誘発因子と接触したことがないからなのかわかりません。

 

 科学者がこれらの新しい方法を探究し続けることで、異常遺伝子を有する家系および非典型的な非家族性パーキンソン病の両方において、パーキンソン病の基礎的な化学的問題についてますます知ることになります。そして、パーキンソン病の分子的基礎の広範な新しい理解が生まれます。

 

 

 

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