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2017.07.11 パーキンソン病

レボドパ Levodopaの作用 パーキンソン病 治療の仕組み3

 

 

 

レボドパ

 レボドパは、パーキンソン病患者の治療の主流になっています。1960年代後半から広く使われてきました。パーキンソン病の治療におけるレボドパの有効性の発見は、神経科学研究および臨床研究の多くの側面に対して顕著です。

 


 1950年代後半まで、レボドパとドーパミンは、神経伝達物質ノルエピネフリン(ノルアドレナリン)の形成における中間段階の産物であると考えられていました。この時代の神経科学研究のほとんどの焦点は、ノルエピネフリンについてより多くのことを理解することに向けられていました。

 


 研究者が脳内で異なる化学物質の局所濃度を調べ始めたときに、予期していなかった発見がありました。研究者たちは、脳の一部にどのくらいの化学物質がどれくらい含まれているか、そしてどれくらいが他の領域にあるかを調べている間に、基底核、特に尾状核や被殻において非常に高濃度のレボドパおよびドーパミンがあることを偶然発見しました。

 

ドーパミンが単にレボドパからノルエピネフリンに変化する代謝手段であるとすれば、これらの領域のドーパミン濃度が高いことは予想されません。その後、研究者たちは1950年代後半から1960年代初め頃に、パーキンソン病患者の剖検標本で尾状核と被殻のドーパミン濃度が非常に低いことを発見しました。

 

これは、特定の神経変性疾患が脳の特定領域、尾状核や被殻において、特定の化学物質の欠乏、すなわちドーパミンと関連し得る最初の発見でした。

 


 研究者たちは、ドーパミンの不足がパーキンソン症候群と関連していることを発見したとき、パーキンソン病患者にドーパミンを投与することが明白な流れでした。しかし、この戦略はうまくいきませんでした。

 


 脳細胞を損傷する可能性のある物質を守るために、脳は血液脳関門(バリア)という保護メカニズムを持っています。このバリアには、特定の種類の物質が血流から脳に直接入るのを防ぐ特殊細胞の層が含まれています。この特定の物質のうちの1つはドーパミンであるため、血液脳関門を通過することはできませんでした。

 

結果として、経口投与されたドーパミンは、必要とされる脳に到達できないため、パーキンソン病の治療に有用ではありませんでした。脳内のドーパミンを置き換えようとした時、この障害に直面して、研究者は新たな論理的な方法を模索しました。

 

 

この図は、レボドパが血液脳関門をどのように横断してドーパミンになる(代謝される)かを示しています。また、この図は血液脳関門の外側でレボドパを分解してしまい、その有効性を低下させる2つの酵素、ドーパデカルボキシラーゼとカテコール-O-メチルトランスフェラーゼ(COMT)が存在することも示している。カルビドパ/レボドパの成分であるカルビドパと、COMT阻害剤(エンタカポン)はこれらの酵素を阻害し、レボドパを脳内に送りドーパミンに変換しやすくします。脳内では、MAO阻害剤(セレギリン)がドーパミンの分解を遅らせます。 従って、より多くのドーパミンが利用可能となります。

 

図に示すように、レボドパはドーパミンが作られる直前の化学物質、すなわち前駆物質です。(前駆物質とは、別の化学物質に代謝される化学物質のことです。)レボドパは血液脳関門を通過し、脳やその他の体内でドーパミンに変換されます。この化学反応は、生体組織中のすべての化学反応と同様に、酵素によって制御されます。

 

レボドパは、酵素ドーパデカルボキシラーゼによってドーパミンに変換されます。(ドーパデカルボキシラーゼの役割については後述します。)

 


 レボドパは、1960年代初めにパーキンソン病患者たちに最初に投与されました。また、その結果は多岐にわたっていました。そして、パーキンソン病治療の有用性についての議論が始まりました。レボドパによってある種の症状を緩和したと主張している人もいれば、レボドパはパーキンソン病には役に立たないとの意見もありました。

 

議論は1960年代後半まで続き、ジョージ・コティアス博士(Dr. George Cotzias)は、ニューヨークの同僚と協力して、大量のレボドパを経口投与すると、パーキンソン病の症状が劇的に改善することを報告しました。このニュースは驚くべきものでした。車椅子に乗って野球をしていた人たちの映画は、アメリカのテレビのニュース番組にも報道されました。

 


 これは、神経変性疾患の治療における劇的な進歩であり、非常に大量のレボドパの投与でした。以前の研究者は300mgのレボドパにICQを投与していましたが、Cotzias博士と彼の同僚は3000〜5000mgを投与しました(レボドパによる壮大な成功の話はOliver Sacksの本“Awakenings(邦題名:レナードの朝)”と同じ題名の映画で紹介されています。)

 


 この新しい発見はドーパミンを運動機能に結びつけました。スウェーデンの科学者は、ドーパミン産生細胞が黒質に存在し、これらの細胞が尾状核と被殻にドーパミンを伝達することを初めて証明することができました。

 

この経路は正常な運動機能の基本であり、黒質が損傷してドーパミン産生細胞が機能しなくなると、尾状核と被殻へのドーパミン供給は、パーキンソン病の症状が現れるまで徐々に減少することが明らかになりました。

 

この発見は、脳の解剖学、生化学、そして治療へと結びつけ、パーキンソン病の理解の基礎を形成しました。 (Arvid Carlsson博士は2000年にノーベル生理学・医学賞を受賞しました。)

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